外泌體（exosomes）的醫療時代（下）-產業投資與新創佈局
TAcc+新創分析師 謝秀欣
看好外泌體（exosomes )在疾病治療的潛力，包含Codiak BioSciences、Evox Therapeutics、Capricor、Alxerion Biotech等新創公司紛紛投入外泌體藥物及技術平台的開發。回顧2015年至2021年底，全球產學研間的技術移轉、合作開發協議、授權交易案件等已經超過55件；其中2020年為交易最熱絡的時期，不僅公開幾項重大交易金額合計超過35億美元，Eli Lilly及Takeda等多間國際大藥廠也相繼涉足外泌體藥物治療領域，顯見外泌體的潛在市場價值。
產業界對外泌體的佈局已經熱烈展開，在過去兩年中，外泌體產業至少有6件合作交易、8件大型風險投資案件和2件收購，整體累積金額50億美元。外泌體產業成為整個醫療時代的新寵兒。
由於發現外泌體在藥物傳遞方面所展現的優勢和開發前景，產業界對外泌體領域佈局的趨勢也逐漸顯現。根據CB Insights數據顯示，2017年以來，外泌體相關公司募資案數量整體呈增長態勢（如圖1 )；其中在2020年和2021年都有各達10件以上成功募資，而2021年的募資總金額達1.364億美元，相較2020年的6,820萬美元成長2倍以上；2021年也是外泌體相關新創募資金額的歷年高峰（如圖1 )。盤點2020年與2021年的國際較大型外泌體募資案例如表1，募資金額的成績單都相當亮眼。
圖1、全球外泌體公司募資情況
資料來源：CB Insights（2021/12 )；RayCheese整理（2022/03 )圖1、全球外泌體公司募資情況
| 時間 | 募資額 | 內容 |
| 2021年2月 | 9,540萬美元 | 英國Evox Therapeutics宣布，已在C輪籌集了6,920萬英鎊（約合9,540萬美元）。用於外泌體的治療產品線的發展，包括將幾種罕見疾病技術發展到臨床，以及繼續開發其核心Deliver EXTM外泌體藥物平台。 |
| 2020年9月 | 2,060萬美元 | 韓國ILIAS Biologics宣布完成2,060萬美元的B輪募資，這項募資將支持ILIAS專有的EXPLOR®（通過光可逆蛋白質-蛋白質相互作用進行蛋白質負載的外泌體工程）平台技術的持續開發，以及外泌體的治療產品線的開發。 |
| 2020年8月 | 930萬美元 | 韓國ExoCoBio公司宣布在C輪和pre-IPO輪籌集了930萬美元。該公司是專注於開發幹細胞來源外泌體的創新生物藥物等產品的公司。 |
| 2020年7月 | 2,500萬美元 | Mantra Bio宣布完成2500萬美元的A輪募資，用於開發針對靶點的外泌體載體工具（TEV）的專有平台，推進下一代精準治療的開發。 |
| 2020年7月 | 2,850萬美元 | 由拜耳/晨興領投哈佛大學細胞外囊泡遞送技術，Vesigen公司獲得2,850萬美元A輪募資。Vesigen Therapeutics是一家生物技術公司，致力於利用融合的細胞外囊泡遞送技術，推動實現針對細胞內靶點的突破性療法。 |
| 2020年1月 | 400萬美元 | Aegle Therapeutics宣布獲得一筆400萬美元的投資，所獲融支持推進該公司細胞外泌體的臨床試驗，針對營養不良型大皰性表皮鬆解症（DEB），這是一種罕見的兒童皮膚起泡疾病。 |
表1 近年外泌體企業的融資情況
資料來源：各公司新聞稿；RayCheese整理（2022/03 )
而在合作交易的部分，多家國際藥廠亦紛紛進場入局，大力佈局外泌體傳遞技術；採用的模式是經由與外泌體治療廠商進行外泌體傳遞技術開發，再應用到自身所開發的一系列藥物產品線（如表2 )。
| 時間 | 合作金額 | 合作事項 |
| 2018年7月 | 超過10億美元 | 羅氏（Roche )和美國PureTech Health簽署合作協議，PureTech將可傳遞運輸核酸、胜肽及小分子的乳源外泌體 （milk-derived exosome )技術，應用於羅氏公司的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide ) 平台，進而開發口服配方的核酸類藥物， |
| 2019年1月 | 超過10億美元 | 美國 Codiak BioSciences 和愛爾蘭的 Jazz Pharmaceuticals達成 10 億美元策略合作協議。協議將針對五個不同癌症標靶的候選外泌體治療方案，一起共同研究、開發和商業化。 |
| 2020年3月 | 8.82億美元 | 英國Evox Therapeutics 與日本Takeda 製藥公司達成 8.82億美元的交易，主要將利用Evox Therapeutics 的生物分子工程技術和藥物載體策略，合作開發外泌體傳輸技術運用於五項罕見疾病適應症的蛋白質替代療法和mRNA 治療方法。 |
| 2020年6月 | 12.3億美元 | 英國 Evox Therapeutics 也和 Eli Lilly 達成了一項 12.3 億美元的合作協議，希望應用 Evox Therapeutics 的 DeliverEX 外泌體傳輸技術，開發裝載 RNA interference （RNAi ) 和反義寡核苷酸之外泌體治療藥物，並用於治療神經系統疾病。 |
| 2020年6月 | 超過7,000萬美元 | Sarepta Therapeutics與Codiak BioSciences宣布合作研究協議，以五個神經肌肉疾病為標的，聯合開發使用外泌體遞送基因療法的新技術。 |
| 2020年7月 | 超過9億
美元 |
Carmine Therapeutics與日本武田製藥（Takeda Pharmaceutical )簽署了一項研究合作協議，支持開發兩種罕見疾病的非病毒基因療法。條款內容有超過9億美元的里程碑付款。 |
表2 國際藥廠藉由合作開發方式，佈局外泌體傳遞市場
資料來源：基因線上；各公司新聞稿；RayCheese整理（2022/03 )
外泌體的廣闊應用除了讓相對成熟的企業積極立項加入，也促使諸多新創企業成立，湧入這場賽局中。新創企業憑藉在外泌體技術的專注研究，逐步發展在臨床診斷或疾病治療的兩種領域，為臨床應用和產業發展都帶來新曙光，也是新創公司的機會。
外泌體作為一種獲得細胞治療效果的策略而獲得了發展機會，而沒有將細胞施用於患者的風險和困難，吸引各界投入進行研究開發。由美國National Library of Medicine的PubMed.gov和ClinicalTrial. Gov公開資料庫查詢，目前至少有22,157 篇關於外泌體的科學文章和254項臨床試驗正在進行中（如圖2 )，大部分的臨床試驗集中在美國、歐洲和中國大陸，而這也是主要市場的競爭之地。
圖2、全球外泌體相關之臨床試驗數量與試驗區域
資料來源：ClinicalTrial. Gov（2022/03 )；RayCheese整理（2022/03 )
另從專利面進行觀察，在全球專利檢索系統GPSS以「exosomes」為關鍵字，在所有專利欄位進行檢索，結果約有15,704篇和外泌體相關的公開與公告專利，而其專利技術生命週期圖，從每年的專利第一申請人和專利數量趨勢線，可看出在2020年的第一申請人和專利數量都達最高峰，而在2021年則略為下降，但這也可能是因為新申請的專利還在十八個月的未公開期間內，因此還未能在檢索系統中找到而被列為計算。但由此技術生命週期圖的曲線變化，可知目前外泌體相關研究仍是處於技術成長期，將進入技術成熟期（如圖3 )。
 |
圖3、全球外泌體相關專利之技術生命週期圖
資料來源:全球專利檢索系統Global Patent Search System（2022/03 )；RayCheese整理(2022/03)
在如雨後春筍般各種外泌體相關的單位中，新創團隊憑藉在外泌體技術的專注研究，已經逐漸展露頭角，在技術與資本市場領域，都取得優秀成績，其中尤以美國Codiak BioSciences和英國Evox Therapeutics Ltd為最：
1. Codiak BioSciences：在A輪、B輪和C輪共募資7億美元
Codiak Biosciences 在2015年成立於美國，由創始人Dr. Eric Lander、德州大學 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）、風險投資公司ARCH Venture Partners、風險投資公司Flagship Ventures和創始人 Eric Lander 博士所創建。
Codiak公司的外泌體開發，著重在與癌症相關的應用；主要利用外泌體在生物體內與自體細胞間的轉移與傳訊機制，開闢新型生物藥劑外泌體療法engExTM 平台，此平台目前開發有三種癌症療法-exoSTING、exoIL-12和。exoSTING開發應用在實體腫瘤，激活免疫細胞中的「STING」受體，進而產生全身性的標靶抗腫瘤免疫功能，預期可應用在頭頸癌、乳癌、皮膚癌和甲狀腺癌等；exoIL-12則是可以刺激T細胞和NK細胞活化，可應用在皮膚T細胞淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌等；exoASO-STAT6則是能夠選擇性靶向腫瘤相關免疫抑制巨噬細胞（TAMs )，並精準干擾STAT6訊息途徑，以單一療法形式，在腫瘤模型中產生腫瘤抑制活性，開發應用在大腸直腸癌症、肝癌等。目前這三種癌症療法都正在臨床一期的階段。
除了自行開發外，Codiak公司也與其他公司進行合作開發，例如2009年和愛爾蘭的 Jazz Pharmaceuticals達成 10 億美元策略合作協議。協議將針對五個不同癌症標靶的候選外泌體治療方案，一起共同研究、開發和商業化。2020年與Sarepta Therapeutics宣布合作研究協議，以五個神經肌肉疾病為標的，聯合開發使用外泌體遞送基因療法的新技術。但在2021年11月，瑞士Lonza宣布收購Codiak公司位於美國的外泌體製造工廠，Codiak公司保留其原本的開發產線，並且和Lonza公司組成委託開發暨製造服務 （CDMO )合作關係，不僅能自行開發，而且能對外提供CDMO服務。
2. Evox Therapeutics Ltd.：在A輪、B輪和C輪共募資超過5億美元
於 2016 年創立於英國牛津，其技術平台 DeliverEX TM 能修飾外泌體，將藥物裝載到外泌體中；同時改良外泌體傳遞能力，能直接傳遞至目標細胞或器官，藉此開發無細胞療法。這是由於外泌體藥物的天然傳遞功能，有可能解決如蛋白質、抗體和核酸類療法的一些限制，將藥物傳遞到這些療法無法觸及的細胞和組織之故，目前Evox Therapeutics已經將包括有小分子、mRNA、AAV基因的載藥外泌體傳遞到包括大腦、中樞神經系統和其他難進入的組織在內的目標器官中，成功地證明其DeliverEX TM技術平台的能量，也引領這一新興領域的發展。目前Evox Therapeutics的產品線都在pre-clinical階段，預期2022年將進入臨床一期。
如同Codiak公司，Evox Therapeutics亦與外界有多項合作。2020 與武田簽訂了一項以罕見病為重點的研究合作和許可協議，以在疾病環境中的蛋白質替代方法為中心，最初的適應症包括 Niemann-Pick Type C1 和一種未公開的罕見疾病。同年 6 月也與 Eli Lilly 簽署了針對外泌體介導的 siRNA 向中樞神經系統的遞送，以治療神經退行性疾病的研究合作和許可協議。目前有三項產品都正在合作開發中。
小結
外泌體的商機日益蓬勃，新創公司如雨後春筍接連出現；在已具雄厚資本、開發經驗與研發能量的現有國際大型廠商中，如何開拓出一條自己的道路並站穩腳步？根據觀察，新創公司大多會觀察目前的外泌體產業走向，搭配醫藥領域其他的最新進展，以找到突破點；或用自家公司獨創的技術，改善或更精進市場上的缺漏或未足之處，例如Codiak Biosciences的蛋白支架工程技術，將能刺激免疫細胞的外泌體進行加載修飾；Evox Therapeutics以開發外泌體藥物傳遞系統為主和國際大藥廠合作；而又如新加坡Carmine Therapeutics提供紅血球（erythrocytes）外泌體的基因藥物、韓國ILIAS Biologics 能用光控可逆蛋白將體內細胞特異性蛋白或信號蛋白以游離形式加載到外泌體，用於細胞內遞送大型蛋白質治療劑…等。這些案例都是藉由新創自身的技術，改善或更精進市場上的缺漏或未足之處，用以在外泌體領域中立足。
即便如此，目前外泌體的研究多還在開發階段、臨床前試驗階段，僅有少數如Codiak Biosciences、Evox Therapeutics進入臨床一期。這都顯示對於嶄新的外泌體醫療領域來說，除了充分理解其本身的生物學和療效機制外，如何產業化也是重要課題之一。有關外泌體的研究持續在進行，不斷有新的發現，即時掌握有其難度；而這些也大多數基於外泌體的療法皆處於臨床前或早期臨床階段有關。目前的確效方式有限，因此，缺少規範的分離和純化方法、確定最佳配方、獲得起始細胞系、培養基、基因編輯和貨物裝載、功能分析及GMP等級的專業製造服務可能都是挑戰。
從製造的角度來看，挑戰不僅在於生產，還在於穩定地表現出所需的治療物質。透過外泌體進行癌症診斷已較為人熟知，但外泌體的其他醫療應用仍在非常早期的階段，有著尚未能解決的問題。比如在神經疾病治療上，藥物的開發人員雖已知道並能送入可以幫助治療神經系統疾病的蛋白質，但它們在體內的持續時間往往不夠長，無法發揮作用；唯一的方法是提高劑量與劑數，但也會導致不必要的副作用及增加感染風險。使用外泌體則可以一次性安全地將蛋白質大量放置在正確位置，然而目前只到前臨床階段；要將技術從實驗室帶到臨床試驗，最後用到患者身上，還有一條漫長且可能昂貴的道路。
總而言之，要在各種應用中成功實施外泌體，還需要解決許多技術難題，主要來自對外泌體的基礎生化理解尚不全面，以及相關技術資訊的不足（如目標外泌體的類型、直徑、體積和樣品的黏度），導致在優化純化技術、增加外泌體同質性和有效轉染（transfection）等方面受到限制，使外泌體無法發揮最大的應用價值。繁瑣的分離與純化方法以及無法在對免疫系統不完全了解的情況下區分不同的癌症階段，也限制了外泌體在癌症治療市場的發展。其他負面的因素尚有對外泌體產品的核可和商業化的嚴格監管要求等。萬事起頭難，即使諸多困境尚待突破，隨著更多資源與人力投入，未來相信外泌體展現的治療功效和潛力，將會使細胞和基因療法影響到更多人，並具有無限的商業可行性，值得進一步關注與期待。
參考資料：
- 外泌體技術價值看漲 全球關注交易熱絡, 基因線上 生醫商品化中心, Dec 2021.
- 盤點：外泌體領域融資動態, 科學 樂土丹輪, Jun 2021.
- Public Safety Notification on Exosome Products. U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. Dec 2019.
- Gov 網站
- gov網站
- GPSS全球專利檢索系統
- Codiak Biosciences：https://www.codiakbio.com/
- Evox Therapeutics Ltd.：https://www.evoxtherapeutics.com/
- Carmine Therapeutics：https://www.carminetherapeutics.com/
- ILIAS Biologics Inc.：https://www.iliasbio.com/