產業、科技、投資趨勢周報 2021.07.05 (一) – Biotech 生物科技

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Biotech 生物科技

 

TAcc+新創分析師 賴岳炫

生物科技涵蓋研究生命過程的各個面向,從動物、植物甚至微生物等生物體的解剖學、生理學、細胞生物學、生物化學及物理學皆為相關研究範疇。應用方面則遍及農業、環境科學、工業與人體的健康照護,舉凡食品添加酵素、酒的釀製,抑或是基因改造農作物,以及生物環境等都是常見範例。

 

本篇所談的生物科技,聚焦分子生物、遺傳學、蛋白質體學等基礎科學,以及基於生物體或衍生材料進行研發或製造之產品,並應用於健康照護相關的市場機會。本文首先釐清「生物科技的定義與商業模式的變化」,探討「生物科技應用市場及其蓬勃商機」,然後深入分析「細胞治療、基因治療驅動下一個醫療技術的變革」,探討「精準醫療:基因組學與基因測序技術的快速發展」,接著,聚焦於「抗衰老與長壽的生技發展」。最後,也將分析「台灣生物科技產業的發展與機會」。

 

1.生物科技的定義與商業模式的變化

以經濟部工業局根據世界趨勢與業界見解,將「生物科技」定義為「運用、細胞生物學、免疫學、基因體學及蛋白質體學等生命科學知識,與基因工程、蛋白質工程、細胞工程與組織工程等技術為基礎,進行研發、製造或提升產品品質,以改善人類生活品質的科學技術」。生物科技一詞,Biotech,最早出現於1919年 Károly Ereky著作的《Biotechnology of Meat, Fat and Milk Production in an Agricultural Large-Scale Farm》(大型農場的肉類、脂肪及牛奶生產之生物科技) 一書,談論飼養系統與衍生產品的技術。本文所介紹的生物科技,則是從先進醫療的觀點出發,聚焦於健康照護與臨床治療的生物技術之應用。

 

近代生物技術的快速發展,為生技產業的商業模式帶來兩個重大的轉變,牽動製藥業、診斷產業與治療策略等改變。第一、透過基因體學、蛋白質體學、細胞生物學、生物工程等技術發展,成功建立大分子藥物的生產平台,讓藥物的開發不再侷限於小分子化合物。第二、基於生物標誌的快速發展,使藥物的運用、新藥的開發,以致於臨床治療步驟、策略都更為精準且有效。因此,在生物製藥與生物標誌的相互發展下,製藥業已一改傳統的Blockbuster Drug暢銷藥商業模式,轉向可根據群體、甚至個體的差異,配合檢測標誌的發展,提供相對應藥物的藥物開發策略,進而提升藥物治療的有效性,邁向精準醫療的情境。

 

接下來,我們將就生物製藥、生物標誌對產業發展的影響,以及近幾年熱門的基因編輯、細胞治療、再生醫學、精準醫療等市場應用機會,為讀者介紹生物科技的發展脈絡。

 

2. 生物科技應用市場涵蓋面向廣泛且商機蓬勃發展

根據Global Market Insights,全球生技產業市場2020年已達4,970億美元,所定義之範疇包含生物製藥、生物工程、組織工程與再生醫學、基因轉殖,以及生物資訊學等生產製造與服務業,預估2027年市場規模將達到9,500億美元,年複合成長率為9.4%。其中基因定序、生物感測數據等龐大的資料與儲存需求,使得生物資訊 (bioinformatics) 成為新興且成長快速的應用類別,主要是新技術的成熟帶動各式生理數據之檢測、儲存、分析應用的需求增長。慢性病普及率上升推動了藥物開發的需求,越來越多使用生物技術開發的治療性蛋白質及其他藥物,促使生物製藥年複合成長率達9.2%。此外,2020年生技相關投資達130億美元,分子生物學相關的基因組學、蛋白質組學等技術創新,以及對於COVID-19相關的研發,帶動強勁的成長動能,促進治療性蛋白質及其他藥物研發的投資。

 

製藥產業過去以化學合成、小分子藥物開發為主流,現在朝向大分子、生物製藥。大藥廠的研發資源投入逐年降低,轉為委外研發 (CRO)、製藥代工 (CMO) 模式,帶動很多中小型製藥、研發新創公司的興起。

 

綜觀產業趨勢,全球生技產業朝向抗體、免疫治療、基因治療等藥物開發。mRNA的應用也因COVID-19疫苗的上市,成為炙手可熱的研發與投資標的。從基因檢測、治療、AI醫療、醫療資料串流等,創造精準醫療的概念,個人化、參與式健康服務變成未來醫療選項之一。另外,健康長壽的科技趨勢也是值得關注的領域。

 

2.1 生物製藥的起點

生物製藥的運用最早可以回溯到1978年Genentech運用微生物投入胰島素的生產,這項生物技術徹底改變了醫療上重要的生物分子生產,尤其在治療性蛋白質的製造。胰島素無法以化學合成方式製造,因此過去胰島素的生產是從動物身上提取,純化2噸豬胰腺只能生產8盎司胰島素,且時間一久,人體對於動物胰島素會產生免疫反應,大大降低有效性。Genentech將人體的胰島素基因插入質粒 (plasmid,小環狀DNA),並置於大腸桿菌細胞中,藉由細菌快速、大量繁殖來產生胰島素。1982年成為第一個獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 核准上市的基因工程藥物,因此被視作生技製藥的鼻祖。

 

生物製藥主要是基因、抗體、抗原、疫苗與細胞形式的蛋白質類藥物,基於特定疾病的生物機制作用,透過生物體如細菌、酵母菌、哺乳類動物及昆蟲細胞重組等技術製作。生物製藥的高有效性與低副作用,以及較高的臨床試驗成功率,改變過去製藥產業尋找Blockbuster Drug的商業思維,逐漸朝向標靶概念的藥物開發。全球大藥廠紛紛投入相關研究發展,例如AbbVie、Roche、Sanofi-Aventis等,生物製藥的營收佔比皆已超過50%。

 

2.2遭受挑戰的傳統製藥思維

製藥產業可以回溯至18世紀初,當時科學對於藥理的了解,聚焦在藥物的化學反應,因而發展出化學合成藥物的技術。最初的製藥思維,認為人類有同樣的生理基礎,只要找出藥理分子機制,全世界相同疾病就能一體適用。

 

傳統藥物開發從臨床試驗開始到藥品上市平均需要10年以上,及100億美元資金,必須瞄準全球年營收至少10億美元市場潛力的藥物 (Blockbuster Drug),才有機會創造獲利。相同疾病一體適用的製藥假設,使得要找出Blockbuster Drug的候選清單並不困難,成為過去製藥產業常見的商業模式。

 

表一、特定疾患主要藥物的有效性

治療項目 有效性 (%)
阿茲海默症 30
鎮痛藥 (Cox-2) 80
氣喘 60
心律失常 60
憂鬱症 (SSRI) 62
糖尿病 57
C型肝炎 47
失禁 40
急性偏頭痛 52
慢性偏頭痛 50
腫瘤 25
骨質疏鬆症 48
類風濕性關節炎 50
精神分裂症 60

資料來源:Spear, et. al., (2001)

 

然而,原本藥物開發一體適用的假設,鑒於藥物有效性不一致的研究發現而動搖。根據2001年Spear的研究,指出多數主流藥物有效性落在50-75%,化療藥物更僅有25%。這樣的結果也開啟了對傳統藥物發展模式的懷疑。

 

近年隨著生物標誌的研究成果日益顯著,精準用藥的概念逐步實現,過去以化學合成、小分子藥物為主流,轉向大分子、生物製藥技術,商業模式亦隨之改變。

 

2.3 生物標誌與伴隨式診斷之發展

根據美國國家癌症研究院的定義,生物標誌 (biomarker) 是「在血液、其他體液或組織中發現的特定生物分子,可代表正常或異常生理變化過程,或是症狀或疾病的標誌」。有許多變化可能造成生物標誌的形成,包括生殖系突變或體細胞突變 (germline or somatic mutations)、轉錄變化與轉譯後修飾 (transcriptional changes and posttranslational modifications)。

 

生物標誌的樣貌繁多,可以是蛋白質 (例如酶或受體)、核酸 (例如microRNA或其他非編碼 RNA)、抗體及胜肽等;生物標誌更可以是一個組合,這組合可能與數十個基因相關,例如基因表達、蛋白質組學和代謝組學等特徵。目前生物標誌已應用於健康的風險評估、篩檢、診斷、預後追蹤、治療反應預測和治療效果監測等醫療保健領域。其中透過特定生物標誌的分析,預測藥物的安全性與有效性,稱作伴隨式診斷 (Companion Diagnostics)。

 

全球第一個生物標誌檢測結合藥物開發之案例為Genentech與醫材廠Dako合作研發的診斷醫材「HercepTest」,該產品與Herceptin藥物於1998年9月25日由FDA同時核准上市。從此,病患在用此藥前必須先透過HercepTest確認腫瘤是否具有生物標誌HER2的過度表現,惟有在病人的腫瘤具有HER2過度表現的情況下,Herceptin才能發揮作用。

 

 2.4生物標誌驅動藥物聯合開發與新商業模式

 

資料來源:引自王怡惠 (2017)

圖一、藥物與伴隨式診斷醫材聯合開發流程

 

基因體、蛋白質體、細胞生物學等基礎科學的快速發展,讓生物標誌成為診斷與藥物聯合開發模式最重要的一塊拼圖。根據FDA指引,伴隨式診斷是提供患者對於特定治療藥物或生物製藥反應的資訊,以確保治療的有效性及安全性。為了發揮標靶的治療效果,必須尋找、定位有效的生物標誌,再針對其病理、藥物作用機制,開發治療產品。在聯合開發模式下,藥物與診斷醫材的臨床試驗需要彼此搭配,同步並行、上市,以鏈結特定生物標誌的診斷。

 

2.5 生物製藥市場的崛起,促使大藥廠與新創公司合作

全球生物製藥市場2020年達2,900億美元,佔全球藥物市場27%,且成長率是傳統化學合成藥物市場的兩倍。即使生物製藥製作成本高於化合製藥,精準用藥的有效性,仍可使其維持高售價,不少藥物單一人一年約要花費5-10萬美元,前10大生物製藥的年銷售額更分別超過50億美元。

 

根據Pharmaceutical Commerce的資料,2018年FDA核准藥物中有一半是生物製藥,顯示生物製劑漸成新藥開發的主流。除此之外,研究也顯示大藥廠為了加速藥物的開發,紛紛與新創公司合作,希冀掌握生物製藥技術的發展趨勢。例如武田製藥2016年與Crescendo Biologics成為合作夥伴,研究增強T細胞免疫反應的機制,應用於多個癌症靶點的治療藥物開發。2020年年底,Crescendo提供武田新型靶向抗體的研發成果。生物製藥的製造程序及藥物傳遞技術亦是重要的研發題目,Bayer與ReForm Biologics合作,利用ReForm開發的低黏度賦形劑,促使應用注射方式傳遞生物製藥活性物質分子的可行性。

 

全球生技製藥大廠強調產品開發、併購、合作等策略,以加速擴大市佔及營業額。2021年4月,Thermo Fischer Scientific出資174億美元,收購臨床研究機構 Pharmaceutical Product Development,強化其藥物開發的商業化,與臨床研究業務;2021年3月,Amgen收購生物製藥公司Rodeo Therapeutics,鞏固其在組織再生及修復小分子療法之市場定位。

 

2.6 專利過期藥物的市場商機

新藥的價格昂貴,因為在新藥的專利期間,沒有相同藥物的市場競爭下,原廠公司可以較高的藥價回收研發投資。藥物開發需投入巨額經費與時間,為了要鼓勵藥廠研發新藥,以嘉惠人類的醫療需求,因此藥品專利必須保障原廠藥物市場獨有的競爭優勢,作為商業誘因。一旦藥品專利到期,其他藥廠便可以自由研發、生產原廠藥品的學名藥 (Generic),或生物仿製藥 (Biosimilars)。

 

2.7 龐大的學名藥 (Generic) 市場有許多新創機會

為舒緩日益高漲的醫療費用,使用價格較便宜的學名藥是各國政府樽節醫療支出的重要策略。美國FDA早在1984年頒布「藥價競爭及專利期間回復法案」,一方面保障原廠藥專利期間的競爭優勢,一方面簡化學名藥上市途徑的申請。另外,只要證明療效相等,不須進行第二、第三期臨床試驗,FDA即可認定學名藥與原廠藥具可替代性;透過簡化申請流程與臨床試驗等制度,鼓勵學名藥的開發。

 

學名藥的化學製程容易複製,大約2-3年可研發相近藥效,相較於開發新藥,節省8成以上成本,有效降低藥物價格。低成本與低價格造就學名藥市場的成熟,2020年高達3,879.2億美元,2021-2030年複合成長率估計為5.7%。

 

2.8 生物仿製藥 (Biosimilars) 市場的快速成長,成為藥廠的兵家必爭之地

隨著生物製藥上市數量的增加,生物仿製藥的數量也隨之增加。美國2010年通過生物藥品價格競爭與創新法案,鼓勵生物仿製藥的開發與使用,截至2020年12月FDA已通過29款生物仿製藥。然而生物製藥複製不易,安全性、純度及效力方面與專利過期的生物製藥的活性成分可能略有不同。

 

2020年,Teva Pharmaceutical Industries與Alvotech建立戰略合作夥伴關係,開發5種生物仿製藥商品,目前光這5種生物製藥的市場就高達350億美元。生物仿製藥市場2020年雖然僅有140億美元,2026年卻估計可成長至248億美元,年複合成長率是驚人的29%。

 

表二、藥物開發類別與市場說明矩陣

  整體藥物市場 專利過期藥品
大分子製藥 市佔約1/3;

市場持續成長↑

生物仿製藥市場剛起步,有140億美元;

快速成長,年複合成長率29%↑

小分子製藥 市佔約2/3;

市場緩慢成長

學名藥市場成熟,達3,879.2億美元;

緩慢成長,年複合成長率5.7%

 

資料來源:本文整理

 

由此可見,大分子藥物隨著技術的成熟而具備高度成長機會,因此許多新創公司聚焦生技製藥、生物仿製藥的發展。然而全球藥物市場佔比仍以小分子藥物為主,新創團隊亦投入小分子藥物開發服務,包含透過AI分析藥物官能基作用、合成藥物效率等,顯示在龐大的既有市場需求下,仍有許多創新機會值得把握。

 

2.9 生技製藥的新創投資因疫情拉回成長,並加速去中心化臨床試驗

原本生技製藥投資在2019年有往下修正跡象,2020年反而因COVID-19疫情,將生醫相關風險投資資金導向生物科技新創,尤其在疫苗與藥物的研發投資。可以發現投資金額成長,投資件數則是稍稍下降,平均投資金額增加,Mega-round (超過1億美元) 的投資趨勢亦有同樣的觀察。

 

資料來源:Evaluate Vantage

圖二、全球生技製藥風險投資

 

藥物、疫苗的研發與臨床測試在2020下半年大幅增加,同時也推升去中心化臨床測試的創新應用。全球臨床試驗市場高達520億美元,COVID-19之前,傳統集中式與分散式的混合型臨床測試佔比10-15%,疫情期間增加至40-50%,遠距臨床試驗的應用快速成長。

 

目前市面上通過審核的COVID-19疫苗,應用分散式臨床試驗,皆不到一年進入三期臨床試驗。促使愈來愈多新創透過AI技術與遠距感測技術,投入去中心化臨床試驗解決方案,聚焦於如何加速平均耗費13.5年的臨床測試,以及降低平均花費100億美元的藥物研發經費。

 

 3.細胞治療、基因治療驅動下一個醫療技術的變革

近年來生物技術快速發展,包括透過純化放大之細胞治療,或經由基因編輯之細胞治療,如幹細胞治療、免疫細胞治療等,應用於預防、診斷及治療疾病,促使醫療成效的進步,像是癌症已不再是不治之症。

 

細胞治療可以分為3個方向,癌細胞免疫治療,例如改造T細胞增加對腫瘤的辨識及加入其他免疫激活因子的CAR-T治療;再生醫療,使用自體或異體存在於各組織的幹細胞,進行組織或器官的修復;與基因治療,將改良過的基因導入幹細胞或體細胞,治療遺傳性疾病等。

 

3.1 癌症治療、細胞修復與基因相關治療的細胞治療市場

全球細胞治療市場2020年有78億美元,預估2021-2028年的年複合成長率達14.5%。全球癌症發生率持續上升是市場增長的重要因素之一,2020年全球估計新增19,292,789例癌症病例及9,958,133例癌症死亡。再生醫學的進步亦推動市場成長,加拿大再生醫學公司RepliCel 2021年2月宣布將在日本進行皮膚再生與肌腱再生的臨床試驗。細胞療法在替換、修復、恢復或再生受損組織、細胞和器官方面的醫療應用深具潛力,而幹細胞研究更是主要項目。

 

3.2 癌症治療的突破性發現:免疫檢查點治療 (immune- checkpoint)

多數人聞癌色變,癌症過去被認為是不治之症,主要是因為癌細胞會欺騙免疫系統。全球一年花在癌症治療1,600億美元,免疫療法佔比將近50%,而且快速成長,治療成功率也隨之成長。

 

一般情況,免疫系統的巨噬細胞 (Macrophage) 吞噬癌細胞後,會變成抗原呈現細胞 (antigen-presenting cell, APC),提供殺手T細胞 (Cytotoxic T cell) 辨識主要組織相容性複合體 (Major Histocompatibility Complex, MHC) I 類分子上呈遞的腫瘤特異性抗原,進而攻擊癌細胞。除了嵌入MHC分子上的抗原肽之外,APC必須通過表面受體 (如CD28) 與細胞激素 (如白細胞介素,IL-12) 提供的共同刺激訊號 (co-stimulatory signals),以有效活化殺手T細胞作用。

 

癌細胞通常會被健康的免疫系統殲滅,少數成為癌症的腫瘤細胞採取多種不同的機制,以閃避免疫系統辨識與攻擊。腫瘤細胞可能透過下修易受攻擊的特徵 (例如腫瘤抗原或MHC I類),逃避免疫識別。或者,腫瘤可能利用負向回饋機制關閉免疫作用的途徑,以逃脫免疫反應的攻擊。這些負向回饋機制包括,抑制性細胞激素,例如IL-10及腫瘤生長因子-β (TGF-β);抑制性細胞類型,例如調節性T細胞 (Tregs)、調節性B細胞 (Bregs) 及髓源性抑制細胞 (MDSCs);代謝調節劑;以及抑制性受體,例如PD-1與CTLA-4。

 

殺手T細胞抗原4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 與計畫性死亡蛋白質-1 (Programmed cell death protein 1, PD-1) 兩種免疫檢查點蛋白,分別會欺騙殺手T細胞停止攻擊,與抑制攻擊。因此,消除癌細胞的欺騙反應,與其他閃避免疫辨識與免疫攻擊的機制,免疫細胞將能正常作用。科學家們了解免疫檢查點機制之後,陸續發現更多通訊作用的分子,只要抑制腫瘤細胞對於這些分子通訊機制的破壞,免疫系統將能恢復功能,消滅癌細胞。

 

ClinicalTrials.gov的資料顯示,2020年有6,281項免疫治療藥物的臨床實驗進行中,與2019年相比增長了14%,但癌症疫苗的臨床試驗下降 4%,與去年癌症疫苗研發減少2%有關。根據Cancer Research Institute 的2020年度回顧,PD-1/PD-L1檢查點抑制劑的臨床實驗在三年內增加了兩倍,達4,400項臨床測試 (3,674項進行中)。像是PD1、CD19已經過驗證之有效的免疫檢查點,仍是熱門的藥物開發、臨床試驗標的,亦有愈來愈多研究探索T細胞以外的免疫細胞治療。

 

3.3 CAR-T細胞療法 (Chimeric Antigen Receptor T cell therapy)

CAR-T細胞療法的原理是從患者血液中分離出T細胞,再利用基因工程讓T細胞上面出現設計好的嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor, CAR),負責辨識癌細胞「表面抗原」的抗體,以及用來活化T細胞的訊息傳遞分子,再將大量培養的CAR-T細胞注射回體內,讓T細胞更有能力攻擊腫瘤。

 

CAR-T細胞治療有嚴重的「細胞激素風暴」副作用,後來使用一種靶向白介素-6的抗體 (Tociluzimab) 治療,才出現突破性進展。2012年,化療失敗的白血病患者Emily 7歲,接受CART-19實驗療法,出現副作用細胞激素風暴,血液中的白細胞介素-6蛋白質比正常值高1,000倍,相似於關節炎的數值。研究人員Carl June嘗試了類風濕性關節炎藥物Tociluzimab,使Emily度過危險的副作用症狀,成為首個CAR-T治癒案例。

 

後續63位白血病患者有83%治癒,使得FDA在2017年快速通過諾華Kymriah,與Yescarta (Kite Pharma) 兩種CAR-T治療,應用於治療CD19抗原的急性B淋巴細胞白血病或淋巴瘤,以及治療細胞激素風暴的Actemra之審查。另外,在2020年6月與2021年2月,Tecartus、Breyanzi等兩種治療分別通過FDA 核准,成為第三個及第四個血癌的CAR-T 療法。

 

最早提供自體CART治療Yescarta及Tecartus的Gilead Sciences子公司Kite Pharma,規劃出資超過23億美元,與新創Shoreline Biosciences合作開發以誘導性多能幹細胞產生NK細胞、巨噬細胞作為CAR治療目標。在這之前Kite Pharma在Shoreline Biosciences的A輪投資4,300萬美元。Allogene與Notch Therapeutics兩家公司則合作開發以幹細胞技術產生的T細胞療法,治療多發性骨髓瘤、白血病及非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma)。

 

3.4 細胞修復與器官移植的未來:幹細胞 (Stem cell)

幹細胞一般的定義是指一群具有「自我增生(self-renew)」與「往下分化或分化為其他細胞」的未分化細胞,以分化的能力可分為:(1) 全能幹細胞(Totipotent),如受精卵;(2) 多功能幹細胞 (Pluripotent),如胚胎幹細胞 (ESC) 與誘導性多功能幹細胞 (iPSC);(3) 多潛能幹細胞 (Multipotent),如造血幹細胞 (HSC) 及間質幹細胞 (MSC);(4) 單能幹細胞。幹細胞中,目前應用最久且最成熟的幹細胞是造血幹細胞,而近年來最熱門研究及討論的則是間質幹細胞,因此以下討論造血幹細胞及間質幹細胞。

 

造血幹細胞早期透過骨髓移植取得,可用於治療骨髓與血液相關疾病,而現在大多以抽取周邊造血幹細胞代替骨髓移植,近年來亦已開發基因改造的造血幹細胞,再移植到患者身上的治療技術。間質幹細胞可分化為造血幹細胞,以及硬骨、軟骨、脂肪、肝臟、肌肉與神經系統細胞等間質組織,因此在醫療上更具應用潛力,而且臍帶、脂肪、骨隨、牙齒內都富含間質幹細胞。

 

幹細胞治療的目的是促進身體細胞複製、生長,取代有缺陷的組織、器官或神經。例如,藉由幹細胞分化為器官組織,作為器官移植的替代方式,除了可以解決器官移植供不應求的問題,亦能減少移植的排斥反應。市面上有許多寶寶出生後可以儲存臍帶與臍帶血的商業服務,主要是臍帶中含有豐富的間質幹細胞,而臍帶血含有造血幹細胞,被認為未來有機會應用在細胞修復治療。

 

3.5 誘導性多功能幹細胞 (iPSCs, Induced pluripotent stem cell)

2012年諾貝爾獎iPS誘導技術,透過提取像是皮膚細胞,經四個轉錄因子轉入體細胞,可以獲得誘導性多功能幹細胞,具有類似於胚胎幹細胞的多向分化功能,可分化成其他類型細胞。

 

iPSCs 臨床應用的挑戰,是目前主流技術使用病毒載體與重組DNA編輯技術,在表現多功能細胞特異轉錄因子時,會導致腫瘤形成。隨著新技術不斷發展,使用重組細胞穿透胜肽與直接轉染合成的mRNA,作為轉錄因子。已經成功嘗試可從成纖維母細胞分化成各種類型細胞,不需要通過轉分化的幹細胞狀態。

 

未來幹細胞再生醫學,若應用於逆齡的再生皮膚修復等美容,又或是透過iPS誘導生成健康毛囊再生頭髮,將有很大商機與市場潛力。健康醫療方面,阿基里斯腱、韌帶等,原本是不可逆的老化,也有機會透過幹細胞再生,逆齡恢復。

 

幹細胞相關臨床實驗相當多,主要是造血幹細胞、間質幹細胞 (脂肪幹細胞),或是擷取成人普通細胞經過處理,轉化為iPS誘導性多功能幹細胞。根據ClinicalTrials.gov,在2020年有131件幹細胞臨床研究,74.8%涉及誘導性多能幹細胞 (iPSC),25.2%涉及胚胎幹細胞 (ESC);若僅看131件中22.9%的實驗介入研究,其中73.3%使用了ESC,顯示胚胎幹細胞技術仍較iPSC成熟。實驗介入研究多在亞洲國家進行 (中國36.7%、日本13.3%,韓國10.0%) 及角膜等眼科領域。

 

3.6 精準的基因重組技術:CRISPR基因編輯

在自然界當中,細菌遭受病毒攻擊後,會記錄病毒的基因,並在病毒下一次來襲時,細菌用像剪刀一樣的酶,剪掉病毒,使病毒無法複製。這個細菌的免疫系統稱作「基因剃除剃入細胞株」CRISPR (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats),Cas9是第一個被廣泛應用的CRISPR核酸酶,可精準編輯、置換基因片段。

 

早期基因編輯技術是透過鋅指核酸酶 (ZFNs)、轉錄激活樣效應因子核酸酶 (TALEN) 等人工核酸酶,將片段基因隨機插入目標的DNA,缺少精準的標靶定位點。2012年Jennifer Doudna及Emmanuelle Charpentier發表「可重組雙核醣核酸導引基因內切酶適應性病毒免疫力」,讓CRISPR成為突破基因編輯技術門檻的重要發現,並在2020年獲得諾貝爾獎。

 

透過像剪刀的Cas9蛋白,人類可以準確且有效地編輯生命體內的部分基因,陸續應用在植物、細菌、酵母等各種有機體。遺傳性基因改造在25個國家明定違法、39國禁止,但是藉由基因編輯的治療卻有很大的空間,像是多囊性腎病變、脊髓性肌肉萎縮症、鐮刀貧血、HIV改造愛滋抗體,或血液、骨髓癌等疾病。

 

3.7 mRNA治療:透過指令改變錯誤的蛋白質表現,與加速免疫系統學習

mRNA (messenger RNA) 是傳遞DNA訊息的重要角色,製造蛋白質的指令經由核糖體與tRNA (transfer RNA) 轉譯後發揮作用。mRNA療法是透過轉譯產生的蛋白質,取代引起基因疾病的缺陷蛋白質,或是藉由模擬特定蛋白質引發人體自然的免疫反應,促使人體免疫系統擊退該特定蛋白質之相關疾病。

 

COVID-19 mRNA疫苗是把病毒表面刺突蛋白特徵的訊息轉錄至mRNA,再以脂質納米顆粒 (LNP) 作為載體,包覆mRNA後注入人體,使mRNA可以順利到達人體的細胞質內,經轉譯後製造出刺突蛋白,進而刺激免疫系統,產生對抗病毒蛋白質特徵的細胞免疫力與體液免疫力。因為只要知道病毒基因蛋白序列,找出有效的特徵,就可以著手轉錄至mRNA,僅需數周的開發期程。

 

除已上市的Moderna及BioNTech/Pfizer,與後期臨床測試中的CureVac,尚有10種COVID-19 mRNA疫苗,進入臨床試驗。另外,BioNTech正在開發治療胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、頭頸癌與其他癌症的mRNA候選藥物。Moderna也將開發流感、HIV、腦炎病毒等mRNA疫苗。

 

由於mRNA很容易被人體內的核糖核酸酶 (RNase) 降解,受潮水解亦是驅動降解的主要因素之一。目前最有效率的傳遞技術稱作mRNA-lipid nanoparticle (LNP),利用脂質納米顆粒包覆mRNA作為載體,促使中性粒細胞及抗原呈遞細胞 (antigen presenting cells) 送到細胞膜裡面,引發T細胞作用。

 

維持LNP包覆的穩定性需要維持低溫儲存,在缺乏電力、冷凍裝備的國家疫苗無法配送,像是Pfizer/BioNTech疫苗保存溫度是攝氏-70度,Moderna疫苗是-20度。透過優化mRNA 核苷酸組成、調整LNP結構以保持mRNA完整性,與同時應用冷凍及乾燥的凍乾技術,將有助於解決低溫冷鏈物流之挑戰。

 

4.精準醫療:基因組學與基因測序技術的快速發展

精準醫療的概念始自過去美國人類基因體計畫 (Human Genome Project),2001年完成人類基因圖譜架構後,冀望掌握人體各項生理變化。人類基因體計畫的主要任務是找出人類31.647億個鹼基對組成的23對染色體所有DNA序列,與3-3.5萬個基因,耗資約30億美金。

 

當時使用的基因定序技術主要是Frederick Sanger在1977年開發的雙脫氧鏈終止法,又稱桑格法。隨著基因定序的需求越來越大,與分子生物技術的進步,針對桑格法高成本與費時的限制,2005年發展出次世代基因定序 (Next Generation Sequencing, NGS)。NGS技術是將DNA全部片段化 (約300~800個鹼基對),得以進行高通量、快速的讀取定序。

 

次世代基因定序技術大幅降低檢測費用,加速了基因組學發展,開啟精準醫療的章節。2015年美國歐巴馬總統提出精準醫療倡議 (Precision Medicine Initiative),希望透過醫療記錄、DNA資料、個人資訊,以及其他數位健康科技,例如RNA、蛋白質與代謝產物中獲得生理數據,分析、建立各式疾病的機制與處遇。藉由精準醫療倡議,促進診斷與治療技術,推向健康預防與健康管理的預防醫學趨勢。

 

4.1 精準醫療市場:精準藥物、基因檢測、生物資訊等需求持續成長

根據Global Market Insights,2020年精準醫療市場達520億美元,預估2027年達1,114億美元,年複合成長率為11.5%;其中以北美地區市佔最大,高達44%,而腫瘤相關應用市場超過55%,達290億美元。基因組學與生物標誌檢測的標靶藥物治療趨勢,精準藥物的開發快速成長,尤其是針對腫瘤治療的生物製藥。2005年市售精準藥物只有5個,2012年增加到81個,2016年增加到132個。截至2020年,市面上約有286個精準藥物。

 

從精準醫療的市場分類,檢測、診斷市場的年複合成長率達12%,包括基因檢測、健康數據IT系統,以及相關應用。可觀察到基因資料庫建立、AI分析技術等資訊系統基礎建設在2019年達160億美元市場,預估到2025年將超過300億美元。

 

新創投資方面,像是基因、蛋白質組學等生理數據的檢測、測序、分析與轉錄之相關創投,投資件數持續降低,投資金額卻穩定上升,也就是平均投資金額增加,顯示精準醫療產業市場成長與成熟的跡象。從多件Mega-round的投資案,例如Insitro、Color、Omega Therapeutics、Personal Genome Diagnostics、Delfi等新創,亦可呼應市場成熟的趨勢。這波後期投資之熱潮促成23andMe、Sema4、SomaLogic、Nautilus Biotechnology等精準醫療新創,在2021年第一季透過SPAC (特殊目的併購) 加速上市。

 

資料來源:CBInsights

圖三、全球基因組學新創投資

 

4.2 消費性基因檢測帶動基因資料庫的建立與應用

2019年MIT Technology Review指出,全球超過2,600萬人曾購買基因檢測商品。簡易的基因檢測,可以經由口水中的口腔細胞提取DNA,讀取其中數十萬個變異,分析這些基因數據,將可以辨識基因特徵與祖先、家族的關係,或是推估遺傳性疾病的發生率、藥物代謝、有效性等個別化健康報告。

 

23andMe是一家消費性基因檢測產品的新創公司,讓使用者可以了解自己的家族史及健康預測,並將其累積之基因資料庫應用在藥物治療診斷。2018年,GSK收購23andMe 3億美元的股份,並合作開發新藥。2020年1月,23andMe將針對多種炎症藥物開發的成果,授權西班牙製藥公司Almirall,進行臨床試驗。

 

2020年8月,FDA通過23andMe對心血管藥、抗憂鬱藥藥物代謝相關之遺傳變異報告應用的510(k) 申請,使其基因特徵資料可直接用於憂鬱症與心血管疾病藥物治療之有效性判斷,無須另外進行臨床測試。2020年12月,23andMe募得F輪8,250萬美金;2021年2月宣佈以高達35億美元市值的特殊目的併購 (SPAC) 上市;6月17日正式在那斯達克上市,首日大漲21%。

 

5.抗衰老與長壽的生技發展

隨著年齡增長,慢性疾病的風險也隨之升高,例如膽固醇的增加促使心血管疾病風險增加3倍,老化更會提高5,000倍的風險。比起慢性疾病治療的效果,老化預防可能有更佳的效益。

 

Nature Communications最新研究指出,人類在健康狀態下的壽命介於120-150歲。Google研發長Raymond Kurzweil認為,2029年之後的每一年,科技進展可以讓人類的健康狀態增加一年。不久之後,我們將能活得健康又長壽。

 

關於老化機制的理論蓬勃發展,但彼此之間有時卻又相互矛盾,尚無單一理論能夠解釋衰老的過程。現代生物科技對於老化可歸為兩大類學說:程式性衰老理論 (programmed theories) 與錯誤累積理論 (error theories)。前者強調細胞老化是基因遺傳的演化過程,像是端粒 (Telomeres) DNA長度退化的細胞老化週期,是經常被提及的衰老指標;後者強調細胞老化是因為各種錯誤累積而成,例如自由基引起的氧化反應。以下我們將介紹幾個理論藉以說明。

 

5.1 細胞層次的衰老變化:染色體末端端粒 (Telomeres) 與細胞老化

1961年發現大多數細胞在分裂50次後就停止複製;1980年我們發現細胞中的染色體有保護帽子稱端粒,在每次細胞分裂時都會縮短,當端粒不能保護染色體時,細胞將會死去。長生不老的解方似乎很簡單,只要重新編輯細胞、增加端粒,卻發現細胞不正常增生的機制正是如此,也就是癌症。

 

另外,細胞衰老的研究發現,當細胞分裂停止時,不會死亡,但會不斷發出特定的化學訊號,影響其它細胞的健康狀態。隨著年齡增長,這些低活性細胞會在身體累積,清除這類細胞將有助於細胞的健康,並延長壽命。

 

BioViva執行長Elizabeth Parrish認為,老化是一種可以治療的疾病。為了逃離FDA的管制,BioViva在2021年4月,將6 名癡呆症患者送往墨西哥,宣稱為他們施打實驗性抗衰老基因療法,嘗試延長染色體末端端粒,以逆轉或延緩癡呆症及阿茲海默症。

 

5.2 自由基的老化反應與抗氧化能力

身體經過新陳代謝後會產生自由基,被認為是人體老化的機制之一。因為其高活性,會搶走健康細胞的電子,引發細胞老化或衰亡,稱之氧化。另一方面,身體會產生抗氧化物以清除自由基,抗氧化能力越高的個體,身體越健康。

 

抗氧化能力也與人體的營養攝取有關,因此有許多健康新創聚焦於透過營養補充來增加抗氧化能力,以延長健康壽命。像是健康補充品新創Bulletproof,其創辦人Dave Asprey,每半年注射自己的幹細胞到身體,每天攝取100份健康補充品,以及曬紅外線與高壓氧艙促進身體的抗氧化反應,目標是健康活到180歲。

 

5.3 DNA甲基化可作為生理老化表現的生物標誌

研究發現認為, DNA甲基化 (DNA methylation) 的程度可以反映基因在表觀遺傳的老化程度。該研究蒐集8,000個樣本的82組DNA甲基化檢測數據資料集,包括51個健康組織及細胞種類,發現:胚胎及誘導性多能幹細胞的甲基化年齡趨近於零,細胞甲基化年齡與細胞分化次數成正比;甲基化年齡的老化速率是可遺傳的;在黑猩猩的組織細胞與人類有相同的發現。

 

另外,來自6,000個腫瘤細胞樣本的32個數據集分析,20種癌症類型都表現出更快的甲基化年齡老化,平均多出36歲。未來研究若能進一步了解DNA甲基化的機制,或許能讓人類找出預防癌症、減緩老化的妙方。

 

5.4 抗衰老的健康長壽新創

Google投資的抗衰老治療新創Calico Life Sciences,專注於研究與衰老相關的疾病,例如神經性退化疾​​病、癌症等治療。Calico與AbbVie合作於2020年6月開始進行一種抗癌藥物的臨床試驗。全球AI藥物開發領先企業Insilico Medicine衍生創立AI探索衰老生物標誌的新創公司Deep Longevity,並與聚焦在抗老基因特徵與相關分析應用的長壽科技新創Human Longevity合作,推出全球首個衰老生物標誌開發的AI平台。

 

再生醫學新創公司Biosplice Therapeutics (原Samumed),投入與老化相關的組織再生及關節退化疾病,像是治療骨關節炎的lorecivivint (正進行第三期臨床試驗)、用於多種癌症的cirtuvivint治療,以及阿茲海默症藥物開發。2018年募得4.38 億美元投資,估值高達120億美元;2021年再募得1.2億美元。其毛囊再生的臨床試驗將完成第三期,2021年的募資成績隱含樂觀的臨床試驗結果,可能是產品即將問世的行銷資金挹注。

 

6.台灣生物科技產業的發展與機會

台灣政府於2017年提出「智慧機械」、「亞洲‧矽谷」、「綠能科技」、「生醫產業」、「國防產業」、「新農業」及「循環經濟」等5+2產業創新計畫,作為驅動台灣下世代產業成長的核心,為經濟成長注入新動能。其中「生醫產業」的範疇包括從傳統藥物到基於蛋白質的大分子生物製藥,與醫療器材、設備,以及創新診斷工具與藥物輸送系統。

 

生醫產業計畫提出了2025年打造兆元生醫產業的目標,2019年已達到新台幣5,597億元,然而,這個數字包含了像是健康食品、運動器材等大健康產業市場,針對醫材、製藥、應用生技等核心技術產業,年營收僅達3,653億元。若以廣泛定義約5,600億元的產業營收表現來計算,要實踐兆元目標,必須在未來五年保持超過13%年複合成長率,相當具有挑戰性。

 

台灣熟悉的電子產業成功模式,主要是憑藉相關研發可以依據清晰的技術疊代脈絡進行,每半年一個產品週期的「產品開發模式 (Product Development Model) 」等特性,且有一體適用的全球市場基礎。台灣廠商一抓住這樣的機會,建立完整的生產製造體系,成功締造薄利多銷的兆元成績。

 

然而,生技產業有別於電子產業的模式,若想透過複製代工製「兆」,藉由擴大投資達成快速成長,可能會吃緊弄破碗。因為生技產業具有「緩不濟急」的獲利特性,需要長期研發投資,打底基礎技術能力。生技產業長期投資與獲利之經營模式,應更適合價值定位的「顧客開發模式 (Customer Development Model)」,定位難被取代的產品或服務之價值,與找出目標客群。

 

根據各國產業生產力、專利數、投資、教育與人力、政策與基礎建設等指標,台灣在生技科技方面的創新分數位於中上排名,雖尚不及歐美先進國家、日本等,卻也領先韓國。顯示台灣並不缺創新的能力,問題在於創新的顧客開發思維

 

資料來源:thinkBiotech

圖四、全球生物科技創新評比

筆者認為,若台灣生技產業能掌握下述兩項策略方向並拉長戰線,將有機會推進台灣生技邁向兆元產業。一是市場目標:台灣國內市場僅是全球生醫市場的1%,美國則超過40%,走向國際將是新創團隊第一天就須考量的議題;另一則是臨床醫療的創新。

100年前經濟學家熊彼得已說過「創新是經濟成長的原力」,創新並非空想,而是有系統的方法。透過TAcc+加速器新創輔導的「顧客開發模式」,有步驟地協助新創團隊探索市場未滿足的需求、分析臨床途徑上的價值展現、驗證產品市場契合度,最後才投入資源。進入商業化的過程中,TAcc+亦提供整合管理、行銷、財務、專利等後勤支援,透過完整配套,提升創業成功的機會。

 

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