Biotech-基因編輯應用於疼痛治療，Nav1.7蛋白質成為熱門研究標的

TAcc+新創分析師賴岳炫

慢性疼痛一直以來像是難治之症，只能選擇與之共存。止痛藥，例如羥考酮藥，可以減輕痛覺，卻有藥物中毒或抑制呼吸等副作用，長期使用更可能導致藥物成癮、濫用等問題。基因編輯治療慢性疼痛，可避免藥物副作用，為患者帶來希望，然而研發與製劑成本仍待克服。

基因治療為慢性疼痛患者帶來曙光，疼痛「止」日可待 —

基因治療慢性疼痛等常見疾病是很吸引人的想法，卻可能卡在基因治療的成本高昂，尤其是基因編輯技術。成立基因編輯治療公司Navega Therapeutics的加州大學聖地牙科分校研究團隊，首先開發因Nav1.7過度活躍引起的罕見遺傳性疼痛疾病「肢端紅痛症 (erythromelalgia)」的治療，未來將朝向化療、糖尿病引起之神經痛的治療。另外，RNA核酸藥物開發領先者Ionis Pharmaceuticals也正研究以反義寡核苷酸 (antisense oligonucleotide, ASO) 阻隔Nav1.7生產的止痛藥，其藥理是與靶標mRNA互補配對，預期藥效比透過基因編輯「靜音」Nav1.7蛋白質功能的效力較短些。

疼痛病理的基因特徵與機制 —

疼痛知覺來自離子在神經膜的蛋白質通道流動，激發痛覺神經的電位訊號，其中一個稱作Nav1.7，未能正常作用時，將引起異常的疼痛。具有Nav1.7過度活躍的基因突變者，容易感受劇烈疼痛；具有關閉Nav1.7通道的基因突變者，則不會感到痛覺。Nav1.7成為止痛藥開發標的，關閉其通道阻絕疼痛，挑戰在於關閉Nav1.7，卻要避免關閉Nav族系其他疼痛神經通道，像是神經系統、心臟、臟器等，以免身體受到傷害卻無知覺。

CRISPR基因編輯技術應用於疼痛治療 —

加州大學聖地牙科分校的研究團隊利用CRISPR基因編輯Cas9核酸酶，與製造Nav1.7的DNA結合，有效防止Nav1.7蛋白質產生。研究人員同時將Cas9結合抑制基因表現的蛋白質，來強化上述效果。研究人員將Cas9減少Nav1.7蛋白質產生而減少疼痛的基因編輯技術，應用於接受化療的老鼠身上，一種會引起慢性神經疼痛的癌症治療。測量老鼠疼痛的行為指標是以尼龍絲戳爪子，觀察老鼠反應，原本該是無痛刺激的溫和撥動，慢性神經疼痛會讓老鼠逃開尼龍絲。經過一個月的基因編輯抑制Nav1.7蛋白質產生的治療，化療老鼠表現與正常老鼠相同，不會逃開尼龍絲輕戳的測試，顯示疼痛敏感性降低。

此法亦可減輕因為足底發炎或高敏感性的疼痛症狀。另外，將老鼠另一隻未經過發炎或高敏感處理的腳，讓該腳踏在過熱表面時仍會逃開，與未接受減少Nav1.7基因編輯治療之老鼠的反應相同，顯示基因編輯並未使Nav1.7蛋白質通道的功能完全喪失，老鼠仍能感受到疼痛來逃避危險。

基因編輯治療也未發現改變動物的運動、認知、焦慮等副作用。目前尚不清楚基因編輯的注射治療效果可持續多久，但動物實驗的老鼠減輕疼痛效力持續至少10個月。研究者預期DNA會調節基因表現的化學化合物，隨著時間自然解除或反轉抑制Nav1.7蛋白質產生的功效。下一步，研究團隊將進行靈長類的動物實驗。

參考資料：

“Gene-silencing injection reverses pain in mice,” Science, 2021.
“Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice,” Science Translational Medicine, 2021.